Pela primeira vez, cientistas afirmam ter evidências de que o uso de um medicamento biológico pode retardar o início de Alzheimer. O fármaco seria usado para remover placas pegajosas de beta amiloide — uma proteína associada ao desenvolvimento da doença — em pessoas com risco de desenvolver demência. A descoberta é de estudo publicado na quarta-feira (19) na revista Lancet Neurology
Os pesquisadores têm testado terapias de remoção de amiloide em um grupo de pessoas que possuem raras mutações genéticas que tornam quase certo que desenvolverão Alzheimer.
O estudo – que é pequeno, incluindo apenas algumas dezenas de participantes – é um acompanhamento de um ensaio controlado randomizado que não encontrou benefícios significativos para pessoas que estavam tomando uma das duas terapias de redução de amiloide, em comparação com um placebo.
A extensão do estudo não possui um grupo de controle com placebo e pode estar sujeita a vieses importantes, então especialistas externos dizem que os resultados, embora impressionantes, devem ser interpretados com cautela.
É parte de um esforço de pesquisa chamado Rede de Alzheimer Dominantemente Herdada, ou DIAN. Os participantes do estudo, no entanto, preferem um nome diferente.
“Gostamos de nos chamar de X-Men porque somos mutantes, tentando salvar o mundo da doença de Alzheimer”, disse Marty Reiswig, de Denver, que participa do estudo desde 2010.
O novo estudo descobriu que o risco de sintomas foi reduzido pela metade para um pequeno subgrupo de 22 pacientes que não haviam mostrado problemas de memória ou pensamento e estavam tomando um medicamento redutor de amiloide chamado gantenerumab por uma média de oito anos. Os resultados alcançaram significância estatística em uma parte da análise, mas não em outras, deixando perplexos os especialistas externos.
“Embora este estudo não prove conclusivamente que o início da doença de Alzheimer pode ser retardado e use um medicamento que provavelmente não estará disponível, os resultados são cientificamente promissores”, disse a Dra. Tara Spires-Jones, diretora do Centro de Ciências Cerebrais de Discovery da Universidade de Edimburgo, em comunicado à imprensa. Ela não participou da pesquisa.
Os autores do estudo acreditam que, se as pessoas começarem a terapia cedo o suficiente e permanecerem nela por tempo suficiente, isso poderia impedir o desenvolvimento da doença — talvez por anos.
É “o primeiro dado a sugerir que existe a possibilidade de um atraso significativo no início da progressão para os sintomas”, disse o Dr. Eric McDade, professor de neurologia da Universidade Washington em St. Louis, que liderou o estudo.
McDade disse que este estudo tem os dados mais longos de acompanhamento para pacientes que começaram a usar biológicos redutores de amiloide enquanto ainda estavam livres de sintomas.
“Acreditamos que há um atraso no início inicial, talvez por anos, e mesmo naqueles indivíduos que têm alguns sintomas leves, até a taxa de progressão foi reduzida pela metade”, disse ele.
A conquista deste resultado há muito esperado vem com otimismo, mas também com pânico.
A equipe de pesquisa diz que as reuniões para revisar seu financiamento de subvenção dos Institutos Nacionais de Saúde foram canceladas duas vezes. Sua subvenção precisa ser revisada antes que possam ser encaminhados para uma reunião do conselho, onde as decisões de financiamento são tomadas. Se sua subvenção perder uma reunião do conselho em maio, o dinheiro para o estudo, que está em andamento desde 2008, pode acabar.
“Acaba se tornando uma posição realmente difícil em que estamos e em que os participantes estão”, disse McDade.
Os pacientes podem perder acesso aos medicamentos do estudo, especialmente se estiverem em países onde os medicamentos não foram aprovados. Se as pessoas não puderem continuar com os medicamentos, os pesquisadores podem nunca descobrir quão durável o benefício pode ser ou ser capazes de responder a questões críticas, como para quem os medicamentos funcionam melhor.
Manter o grupo que está usando os medicamentos amiloides por mais tempo é “absolutamente crítico”, disse McDade.
Estudos de longa duração começam a dar frutos
Na década de 1980, pesquisadores estudando os cérebros autopsiados de pessoas com Alzheimer descobriram que eles estavam obstruídos com placas pegajosas feitas de proteínas beta amiloide e emaranhados tóxicos feitos de uma proteína chamada tau. Eles teorizaram que remover essas proteínas do cérebro poderia retardar ou até reverter a doença, e começaram a procurar terapias que pudessem fazer isso.
Por décadas, cientistas têm testado uma variedade de medicamentos biológicos que reconhecem e removem proteínas beta amiloide, com resultados majoritariamente medíocres.
Em testes clínicos de fase avançada envolvendo mais de 1.800 pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial, o medicamento gantenerumab desacelerou a progressão dos sintomas em comparação com placebo, mas o benefício não foi estatisticamente significativo, sugerindo que o resultado poderia ter sido por acaso. Foi considerado um medicamento fracassado.
Enquanto isso, dois medicamentos similares — lecanemab, ou Leqembi, e donanemab, ou Kisunla — atenderam aos critérios da Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos, e foram aprovados para tratar pessoas com Alzheimer que apresentam sintomas leves.
Ambas as terapias são caras, podem causar inchaço cerebral e, em ensaios clínicos, atrasaram a progressão dos sintomas por meses em comparação com placebos. Os benefícios modestos fazem com que alguns médicos e pacientes evitem seu uso.
Pesquisadores testando gantenerumab em pessoas com mutações genéticas que as predispõem ao Alzheimer no DIAN obtiveram permissão da FDA para continuar usando o medicamento pelo maior tempo possível. Quando não puderam mais manter os participantes com gantenerumab, mudaram para o medicamento irmão lecanemab.
Sue, uma participante do estudo no Texas, está no grupo do gantenerumab desde 2012. Ela se juntou ao estudo logo após descobrir que ela e três de seus cinco irmãos tinham uma mutação genética que tornava quase certo que desenvolveriam Alzheimer de início precoce.
Dos seis filhos em sua família, dois irmãos e duas irmãs têm a mutação. Um irmão foi testado e não tem, e outro irmão não quer ser testado, mas permanece livre de sintomas. Dois de seus irmãos e uma irmã desenvolveram sintomas por volta dos 57 anos. Sue, que aos 61 anos é a mais nova dos irmãos, não.
“Estou bem. Estou totalmente bem”, disse Sue, que pediu para ser identificada apenas pelo primeiro nome para proteger familiares que também podem ter a mutação.
Seus irmãos, que também participaram do estudo mas começaram a tomar o medicamento após desenvolverem sintomas, não se beneficiaram tanto.
Quando começou o estudo há 13 anos, ela esperava contribuir para o entendimento científico da doença. Ela fez 40 ressonâncias magnéticas, 30 exames PET e mais de uma dúzia de punções lombares para coletar seu líquido cefalorraquidiano.
Os testes mostram que seu cérebro e seu pensamento estão normais. Ela consegue “abelha rainha”, a classificação diária mais alta, no jogo Spelling Bee do New York Times todos os dias.
“Ainda sinto que, fundamentalmente, estou fazendo isso para ajudar a ciência, mas neste momento, está me ajudando”, disse ela. “Eu realmente acredito nisso.”
Sue acredita que os medicamentos adiaram a doença em cerca de quatro anos para ela. Quando a doença se manifesta nas famílias dessa maneira, ela acredita que há uma idade bastante clara em que as pessoas começam a declinar, e ela pensa que a medicação adiou isso.
Depois de ver seus irmãos começarem a declinar, ela trabalhou com um planejador financeiro para economizar o máximo possível e planejou uma aposentadoria antecipada. Hoje, ela ainda trabalha meio período.
Vislumbres de esperança
Para o estudo, os pesquisadores recrutaram membros do DIAN que eram cognitivamente normais ou que tinham apenas sintomas leves, e que estavam em uma janela de tempo que abrangia 15 anos antes até 10 anos após sua idade estimada de diagnóstico. Os pesquisadores estimaram a idade potencial do diagnóstico observando as idades em que outros membros da família começaram a mostrar sintomas.
Para a primeira fase do estudo, os participantes foram designados aleatoriamente para tomar gantenerumab, outro medicamento redutor de amiloide chamado solanezumab ou um placebo. Esse estudo foi realizado do final de 2012 ao início de 2019.
Ao final do estudo, os pesquisadores permitiram que os participantes que o haviam concluído continuassem com gantenerumab em doses crescentes por três anos. Essa extensão foi realizada em 18 centros de pesquisa clínica em sete países. Em 2023, a patrocinadora do medicamento, Roche, interrompeu o desenvolvimento do gantenerumab após resultados decepcionantes de estudos tornarem improvável sua aprovação pelo FDA.
O estudo divulgado na quarta-feira relata os resultados desta extensão, na qual todos os 73 participantes que continuaram na terapia sabiam que estavam recebendo o medicamento.
Os participantes do estudo que tomaram gantenerumab durante a parte duplo-cega controlada por placebo do estudo ou apenas na extensão aberta tiveram um benefício modesto. Suas chances de desenvolver sintomas foram reduzidas em cerca de 20%, mas o resultado não foi estatisticamente significativo.
Para as 22 pessoas que estavam usando gantenerumab por mais tempo – uma média de oito anos – o benefício foi maior e estatisticamente significativo. O medicamento reduziu seu risco de sintomas em quase metade em comparação com pessoas que estavam no braço observacional do estudo, no qual os pesquisadores monitoravam o progresso dos participantes sem tratá-los.
Reiswig, como muitos membros de sua família, carrega uma mutação no gene chamado presenilina-2, que faz seu cérebro superproduzir placas de amiloide. Seus parentes que carregam a mutação começam a mostrar sintomas de Alzheimer entre 47 e 50 anos. Reiswig tem 46 anos. “Estou apontando a arma para o cano”, ele disse.
Seu pai também participou do DIAN no braço observacional, mas não iniciou o ensaio do medicamento porque achou que estava muito doente para obter algum benefício. Ele morreu de Alzheimer em 2019, aos 66 anos. “Isso é antigo para a nossa família”, disse Reiswig.
Durante anos, Reiswig resistiu em descobrir se carregava a mutação, mas fez o teste em 2020. Quando soube que tinha, “eu soquei travesseiros e chorei muito”, disse Reiswig. “Foi o pior dia da minha vida”.
Mas “eventualmente, você fica sem lágrimas”, disse ele. Ele e sua esposa decidiram “vamos apenas viver intensamente”, porque ele não sabia quantos anos bons poderia ter após os 47 anos.
Reiswig começou no braço do solanezumab do estudo e mudou para gantenerumab na extensão. Ele não viu nenhum sintoma, mas também não sabe se está realmente obtendo algum benefício do medicamento.
Mais pesquisas são necessárias
Pesquisadores que não estavam envolvidos no estudo disseram que, embora fosse pequeno e não controlado por placebo, e os dados sejam preliminares, vale a pena prestar atenção.
“No contexto de tudo o que aprendemos sobre o valor da remoção de amiloide no Alzheimer esporádico, esses dados são encorajadores”, escreveu Dr. Paul Aisen, diretor do Instituto de Pesquisa Terapêutica de Alzheimer da Universidade do Sul da Califórnia, em um e-mail.
Aisen liderou um estudo que testou solanezumab em pessoas que tinham amiloide em seus cérebros mas não apresentavam sintomas. Esse estudo não encontrou benefício em tomar o medicamento, em comparação com um placebo, após mais de quatro anos de tratamento.
Aisen acredita que seu estudo foi negativo porque testou um medicamento de primeira geração que não removia amiloide tão fortemente quanto alguns dos mais novos.
Ele agora está liderando outro estudo testando lecanemab em pacientes que não têm sintomas. Como um longo período de tratamento é necessário para ver resultados neste estágio da doença, Aisen diz que não terão resultados até 2028 ou 2029. “Muito mais precisa ser feito, e estudos adicionais importantes estão em andamento”, escreveu.
Outros disseram que os resultados da pesquisa mais recente eram difíceis de interpretar, dados os vieses que provavelmente existem na população do estudo. “Não acho que haja um sinal claro aqui de que isso está funcionando”, disse Dr. Michael Greicius, professor de neurologia e ciências neurológicas da Universidade Stanford, que não estava envolvido no estudo.
Grecius disse que é difícil comparar este grupo de 22 pessoas que continuaram com gantenerumab com pessoas no estudo observacional, porque as pessoas na extensão só puderam participar se terminaram o ensaio controlado por placebo. Pessoas que desistiram do estudo de fase 3 não eram elegíveis para participar, o que significa que os participantes da extensão tinham que estar relativamente saudáveis e se saindo melhor desde o início.
“Essas são grandes ressalvas”, disse Greicius.
Ele afirma que os dados de biomarcadores incluídos no estudo mostram que, conforme os pesquisadores aumentavam a dosagem do medicamento, conseguiam remover mais amiloide do cérebro.
Porém, outros dados de biomarcadores são menos conclusivos. As tomografias PET, por exemplo, não mostraram muita diferença nas quantidades da proteína tau no cérebro, mesmo após tratamento prolongado.
Se existe um efeito real aqui, diz Greicius, provavelmente não é permanente. “As pessoas ainda estão progredindo. Estão progredindo mais lentamente que o grupo de controle.”
Mesmo que estes dados venham com muita incerteza – ou talvez por virem com tanta incerteza – Greicius afirma que é ainda mais importante continuar a pesquisa.
“Esta é uma população de estudo inestimável”, disse ele. “Continuar acompanhando-os durante o tratamento pode fornecer o melhor teste da hipótese amiloide que o campo pode realizar e pode fornecer evidências críticas a favor ou contra ela. Isto deve ser altamente priorizado para financiamento contínuo.”
Reiswig disse que seria devastador se o estudo tivesse que ser interrompido por falta de financiamento.
“Pessoalmente, estou aterrorizado com isso. Serei retirado de um medicamento que salva vidas e deixado esperando até que os sintomas comecem para então começar a retardar a doença com Kisunla ou Leqembi”, disse ele.
Ele afirma que ele e os outros participantes do DIAN dedicaram décadas de suas vidas à pesquisa, ao desenvolvimento de um tratamento, mas então poderiam ser privados do medicamento que ajudaram a testar.
“Honestamente, isso me parece criminoso”, disse ele. “Estamos tão perto de prevenir a doença mais trágica e cara do mundo.”
Fonte: www.cnnbrasil.com.br
